biopreparatБИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечениеBiological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment2221-996X2619-1156Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products10.30895/2221-996X-2018-18-2-75-80biopreparat-133Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSМолекулярно-биологические методы контроля качества субстанций биологических лекарственных препаратов, полученных с использованием технологии рекомбинантной ДНКMolecular-Biological Methods of Quality Control of Biological Active Substances Produced by Recombinant DNA TechnologyМыцаЕ. Д.MytsaE. D.

Эксперт 2 категории лаборатории молекулярно-биологических и генетических  методов испытаний Испытательного центра экспертизы качества МИБП, канд. биол. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация

2nd Professional Category Expert of the Laboratory of  Molecular Biology and Genetic Test Methods of the Testing  Centre for Evaluation of Medicinal Immunobiological Products’ Quality. Candidate of Biological Sciences

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation

ЧертоваН. В.ChertovaN. V.

Эксперт 2 категории лаборатории молекулярно-биологических и генетических методов испытаний Испытательного центра экспертизы качества МИБП

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация

2nd Professional Category Expert of the Laboratory of  Molecular Biology and Genetic Test Methods of the Testing  Centre for Evaluation of Medicinal Immunobiological Products’ Quality

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation

ЭльбертЕ. В.ElbertE. V.

Главный эксперт лаборатории молекулярно-биологических и генетических методов испытаний Испытательного центра экспертизы качества МИБП, канд. биол. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация

Chief Expert of the Laboratory of Molecular Biology and Genetic Test Methods of the Testing Centre for Evaluation of Medicinal  Immunobiological Products’ Quality. Candidate of Biological Sciences

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation

СухноА. С.SukhnoA. S.

Эксперт 1 категории лаборатории молекулярно-биологических и генетических  методов испытаний Испытательного центра экспертизы качества МИБП, канд. биол. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация

1st Professional Category Expert of the Laboratory of Molecular Biology and Genetic Test Methods of the Testing Centre for  Evaluation of Medicinal Immunobiological Products’ Quality. Candidate of Biological Sciences

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation

ВолковаР. А.VolkovaR. A.

Начальник лаборатории молекулярно-биологических и генетических методов  испытаний Испытательного центра экспертизы качества МИБП, д-р биол. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация

Head of the Laboratory of Molecular Biology and Genetic Test  Methods of the Testing Centre for Evaluation of Medicinal  Immunobiological Products’ Quality. Doctor of Biological Sciences

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation

Volkova@expmed.ruМеркуловВ. А.MerkulovV. A.

Заместитель генерального директора по экспертизе лекарственных средств,  доктор мед. наук, профессор

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация

Deputy Director-General for Medicinal Products` Evaluation. Doctor of Medical Sciences, Professor

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation2018210620181827580Copyright © Мыца Е.Д., Чертова Н.В., Эльберт Е.В., Сухно А.С., Волкова Р.А., Меркулов В.А., 20182018Мыца Е.Д., Чертова Н.В., Эльберт Е.В., Сухно А.С., Волкова Р.А., Меркулов В.А.Mytsa E.D., Chertova N.V., Elbert E.V., Sukhno A.S., Volkova R.A., Merkulov V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.biopreparations.ru/jour/article/view/133

Биотехнологические препараты, полученные с применением технологии рекомбинантных ДНК, широко используются в настоящее время. В соответствии с международными и  отечественными требованиями содержание остаточной ДНК штамма-продуцента в подобных  препаратах не должно превышать 10 нг на 1 дозу, для препаратов, предназначенных для  частого или длительного введения, эта величина не должна превышать 100 пг на 1 дозу. В  статье представлено описание наиболее часто используемых методов определения  содержания остаточной ДНК штамма-продуцента в субстанциях биотехнологических препаратов: молекулярная гибридизация с биотиновой или  дигоксигениновой меткой ДНК-зонда (полуколичественный метод), система Threshold, ПЦР в  режиме реального времени, метод с флуоресцентным реагентом (количественные  методы). В случае использования методов с флуоресцентным реагентом или ПЦР в режиме  реального времени для замены ранее использовавшегося метода требуется подтверждение  их правильности, например с помощью сравнительной оценки содержания остаточной ДНК  двумя методами — вновь вводимым и ранее использовавшимся методом. Отмечены  преимущества и недостатки методов, источники неопределенности результатов при  проведении испытаний, указана необходимость использования стандартных и контрольных  образцов, аттестованных в установленном порядке. В субстанциях, внесенных в  Государственный реестр лекарственных средств, содержание остаточной ДНК штамма-продуцента соответствует международным рекомендациям.

Biotechnological products manufactured by recombinant DNA technology are widely used nowadays. According to the national and  international requirements the amount of residual host cell DNA in  such products should not exceed 10 ng per dose. However, for  products intended for frequent or long-term use, this amount must  not exceed 100 pg per dose. This article describes methods most  frequently used for quantification of residual host cell DNA in  biological active substances contained in biotechnological products:  molecular hybridization with biotin- or digoxigenin-labelled DNA- probes (semiquantitative method), Threshold system, real-time PCR, method based on the use of a fluorescent reagent (assays). If  a method based on the use of a fluorescent reagent or real-time PCR are used to replace the current procedure, it is necessary to  demonstrate their validity, e.g. by comparing the results of residual DNA quantification obtained by the two methods — the new one and the current one. The article dwells upon the advantages and  disadvantages of the methods and potential sources of uncertainty.  It highlights the importance of using appropriately certified reference standards and retention samples. The biological active substances  included into the State Register of Medicinal Products conform to the international requirements in terms of the amount of residual host cell DNA.

биотехнологические препаратыостаточная ДНК штамма-продуцентарекомбинантные белкимолекулярно-биологические методы контролястандартные и контрольные образцыполимеразная цепная реакция (ПЦР)метод молекулярной гибридизациисистема Thresholdметод с флуоресцентным реагентомbiotechnological productsresidual host cell DNArecombinant proteinsmolecular-biological methods of quality controlpolymerase chain reaction (PCR)molecular hybridization methodThreshold systemmethod based on the use of a fluorescent reagentReferencesОбщая фармакопейная статья 1.7.1.0007.15 Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК. Государственная фармакопея Российской Федерации. ХIII изд. Т. 2, М.; 2015. [General Monograph 1.7.1.0007.15 Drugs Produced by Recombinant DNA Methods. The State Pharmacopoeia of the Russian Federation. 13th ed. V. 2. Мoscow; 2015 (In Russ.)]Общая фармакопейная статья 1.7.1.0007.15 Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК. Государственная фармакопея Российской Федерации. ХIII изд. Т. 2, М.; 2015. [General Monograph 1.7.1.0007.15 Drugs Produced by Recombinant DNA Methods. The State Pharmacopoeia of the Russian Federation. 13th ed. V. 2. Мoscow; 2015 (In Russ.)]Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). Ч. 2. М.: Гриф и К; 2013. [Guidance on Preclinical Evaluation of Medicines (Immunobiological Drugs). Part 2. Мoscow: Grif and K; 2013 (In Russ.)]Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). Ч. 2. М.: Гриф и К; 2013. [Guidance on Preclinical Evaluation of Medicines (Immunobiological Drugs). Part 2. Мoscow: Grif and K; 2013 (In Russ.)]Нормативные правовые акты в сфере обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза. Разработка и проведение исследований биологических лекарственных средств. Т. 3. М.: Ремедиум; 2017. [Normative Legal Acts in the Sphere of Medicinal Products Circulation within the Framework of the Eurasian Economic Union. Development and Carrying out of Research of Biological Medicinal Products. V. 3. Moscow: Remedium; 2017 (In Russ.)]Нормативные правовые акты в сфере обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза. Разработка и проведение исследований биологических лекарственных средств. Т. 3. М.: Ремедиум; 2017. [Normative Legal Acts in the Sphere of Medicinal Products Circulation within the Framework of the Eurasian Economic Union. Development and Carrying out of Research of Biological Medicinal Products. V. 3. Moscow: Remedium; 2017 (In Russ.)]Andersen DC, Krummen L. Recombinant Protein Expression for Therapeutic Applications. Curr Opin Biotechnol. 2002;13(2):117–23.Andersen DC, Krummen L. Recombinant Protein Expression for Therapeutic Applications. Curr Opin Biotechnol. 2002;13(2):117–23.Chu L, Robinson DK. Industrial Choices for Protein Production by Large-Scale Cell Culture. Curr Opin Biotechnol. 2001;12(2):180–7.Chu L, Robinson DK. Industrial Choices for Protein Production by Large-Scale Cell Culture. Curr Opin Biotechnol. 2001;12(2):180–7.Sheng L, Cai F, Zhu Y, Pal A, Athanasiou M, Orrison B, et al. Oncogenicity of DNA in vivo: Tumor Induction with Expression Plasmids for Activated H-ras and C-myc. Biologicals. 2008;36(3):184–97. DOI: 10.1016/j.biologicals.2007.11.003Sheng L, Cai F, Zhu Y, Pal A, Athanasiou M, Orrison B, et al. Oncogenicity of DNA in vivo: Tumor Induction with Expression Plasmids for Activated H-ras and C-myc. Biologicals. 2008;36(3):184–97. DOI: 10.1016/j.biologicals.2007.11.003Wang X, Morgan DM, Wang G, Mozier NM. Residual DNA Analysis in Biologics Development: Review of Measurement and Quantitation Technologies and Future Directions. Biotechnol Bioeng. 2012;109(2):307–17. DOI: 10.1002/bit.23343Wang X, Morgan DM, Wang G, Mozier NM. Residual DNA Analysis in Biologics Development: Review of Measurement and Quantitation Technologies and Future Directions. Biotechnol Bioeng. 2012;109(2):307–17. DOI: 10.1002/bit.23343Peden K, Sheng L, Pal A, Lewis A. Biological Activity of Residual Cell-Substrate DNA. Dev Biol (Basel) 2006;123:45–53.Peden K, Sheng L, Pal A, Lewis A. Biological Activity of Residual Cell-Substrate DNA. Dev Biol (Basel) 2006;123:45–53.Wolter T, Richter A. Assays for Controlling Host-Cell Impurities in Biopharmaceuticals. BioProcess Int. 2005;3(2):40–6.Wolter T, Richter A. Assays for Controlling Host-Cell Impurities in Biopharmaceuticals. BioProcess Int. 2005;3(2):40–6.Requirements for the Use of Animal Cells as in vitro Substrates for the Production of Biologicals. In: WHO Expert Committee on Biological Standardization. Forty-seventh report. WHO; 1998 (WHO Technical Report Series, No. 878), Annex 1.Requirements for the Use of Animal Cells as in vitro Substrates for the Production of Biologicals. In: WHO Expert Committee on Biological Standardization. Forty-seventh report. WHO; 1998 (WHO Technical Report Series, No. 878), Annex 1.Meeting Report. WHO Study Group on Cell Substrates for Production of Biologicals; 2007. Available from: http://www.who.int/biologicals/publications/meetings/areas/vaccines/cells/Cells.FINAL.MtgRep.IK.26_Sep_07.pdfMeeting Report. WHO Study Group on Cell Substrates for Production of Biologicals; 2007. Available from: http://www.who.int/biologicals/publications/meetings/areas/vaccines/cells/Cells.FINAL.MtgRep.IK.26_Sep_07.pdfWHO. Guidelines on the Quality, Safety, and Efficacy of Biotherapeutic Protein Products Prepared by Recombinant DNA Technology. Replacement of Annex 3 of WHO Technical Report Series, No. 814. 2013. Available from: http://www.who.int/biologicals/biotherapeutics/rDNA_DB_final_19_Nov_2013.pdfWHO. Guidelines on the Quality, Safety, and Efficacy of Biotherapeutic Protein Products Prepared by Recombinant DNA Technology. Replacement of Annex 3 of WHO Technical Report Series, No. 814. 2013. Available from: http://www.who.int/biologicals/biotherapeutics/rDNA_DB_final_19_Nov_2013.pdfPoints to Consider in the Manufacture and Testing of Monoclonal Antibody Products for Human Use. U. S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Biologics Evaluation and Research; 1997. Available from: https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/.../UCM153182.pdfPoints to Consider in the Manufacture and Testing of Monoclonal Antibody Products for Human Use. U. S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Biologics Evaluation and Research; 1997. Available from: https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/.../UCM153182.pdfIkeda Y, Iwakiri S, Yoshimori T. Development and Characterization of a Novel Host Cell DNA Assay Using Ultra- Sensitive Fluorescent Nucleic Acid Stain «PicoGreen». J Pharm Biomed Anal. 2009;49(4):997–1002. DOI: 10.1016/j.jpba.2009.01.022Ikeda Y, Iwakiri S, Yoshimori T. Development and Characterization of a Novel Host Cell DNA Assay Using Ultra- Sensitive Fluorescent Nucleic Acid Stain «PicoGreen». J Pharm Biomed Anal. 2009;49(4):997–1002. DOI: 10.1016/j.jpba.2009.01.022Singer VL, Jones LJ, Yue ST, Haugland RP. Characterization of PicoGreen Reagent and Development of a Fluorescence-Based Solution Assay for Double-Stranded DNA Quantitation. Anal Biochem. 1997;249(2):228–38. DOI: 10.1006/abio.1997.2177Singer VL, Jones LJ, Yue ST, Haugland RP. Characterization of PicoGreen Reagent and Development of a Fluorescence-Based Solution Assay for Double-Stranded DNA Quantitation. Anal Biochem. 1997;249(2):228–38. DOI: 10.1006/abio.1997.2177Dragan АI, Casas-Finet JR, Bishop ES, Strouse RJ, Schenerman MA, Geddes CD. Characterization of PicoGreen Interaction with dsDNA and the Origin of Its Fluorescence Enhancement upon Binding. Biophys J. 2010;99(9):3010–9. DOI: 10.1016/j.bpj.2010.09.012Dragan АI, Casas-Finet JR, Bishop ES, Strouse RJ, Schenerman MA, Geddes CD. Characterization of PicoGreen Interaction with dsDNA and the Origin of Its Fluorescence Enhancement upon Binding. Biophys J. 2010;99(9):3010–9. DOI: 10.1016/j.bpj.2010.09.012МУК 4.1/4.2.588-96. Методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов, вводимых людям. Минздрав России, М.; 1998. [Methodical Instructions MUK 4.1 / 4.2.588-96 «Methods of Control Medical Immunobiological Drugs Administered to People». Ministry of Health of Russia, Moscow; 1998 (In Russ.)]МУК 4.1/4.2.588-96. Методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов, вводимых людям. Минздрав России, М.; 1998. [Methodical Instructions MUK 4.1 / 4.2.588-96 «Methods of Control Medical Immunobiological Drugs Administered to People». Ministry of Health of Russia, Moscow; 1998 (In Russ.)]Gebeyehu G, Rao PY, SooChan P, Simms DA, Klevan L. Novel Biotinylated Nucleotide — Analogs for Labeling and Colorimetric Detection of DNA. Nucleic Acids Res. 1987;15(11):4513–34.Gebeyehu G, Rao PY, SooChan P, Simms DA, Klevan L. Novel Biotinylated Nucleotide — Analogs for Labeling and Colorimetric Detection of DNA. Nucleic Acids Res. 1987;15(11):4513–34.DIG Application Manual for Filter Hybridization. Roche Diagnostics GmbH; 2008. Available from: https://www.sigmaaldrich. com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Roche/General_Information/1/dig-application-manual-for-filter-hybridisation-iris.pdfDIG Application Manual for Filter Hybridization. Roche Diagnostics GmbH; 2008. Available from: https://www.sigmaaldrich. com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Roche/General_Information/1/dig-application-manual-for-filter-hybridisation-iris.pdfGijsbers L, Koel B, Weggeman M, Goudsmit J, Havenga M, Marzio G. Quantification of Residual Host Cell DNA in Adenoviral Vectors Produced on PER. C6 Cells. Hum Gene Ther. 2005;16(3):393–8. DOI: 10.1089/hum.2005.16.393Gijsbers L, Koel B, Weggeman M, Goudsmit J, Havenga M, Marzio G. Quantification of Residual Host Cell DNA in Adenoviral Vectors Produced on PER. C6 Cells. Hum Gene Ther. 2005;16(3):393–8. DOI: 10.1089/hum.2005.16.393Gregory CA, Rigg GP, Illidge CM, Matthews RC. Quantification of Escherichia coli Genomic DNA Contamination in Recombinant Protein Preparations by Polymerase Chain Reaction and Affinity-Based Collection. Anal Biochem. 2001;296(1):114–21. DOI: 10.1006/abio.2001.5237Gregory CA, Rigg GP, Illidge CM, Matthews RC. Quantification of Escherichia coli Genomic DNA Contamination in Recombinant Protein Preparations by Polymerase Chain Reaction and Affinity-Based Collection. Anal Biochem. 2001;296(1):114–21. DOI: 10.1006/abio.2001.5237Wang KY, Guo YJ, Sun SH, Shi K, Zhang S, Wang KH, et al. 16S rRNA Gene Probe Quantitates Residual Host Cell DNA in Pharmaceutical-Grade Plasmid DNA. Vaccine. 2006;24(14):2656–61. DOI: 10.1016/j.vaccine.2005.11.066Wang KY, Guo YJ, Sun SH, Shi K, Zhang S, Wang KH, et al. 16S rRNA Gene Probe Quantitates Residual Host Cell DNA in Pharmaceutical-Grade Plasmid DNA. Vaccine. 2006;24(14):2656–61. DOI: 10.1016/j.vaccine.2005.11.066Ребриков ДВ, Саматов ГА, Трофимов ДЮ, Семенов ПА, Савилова АМ, Кофиади ИА, Абрамов ДД. ПЦР «в реальном времени». М.: Бином. Лаборатория знаний; 2009. [Rebrikov DV, Samatov GA, Trofimov DYu, Semenov PA, Savilova AM, Kofiadi IA, Abramov DD. PCR «Real Time». Moscow: Binom. Laboratoriya znaniy; 2009 (In Russ.)]Ребриков ДВ, Саматов ГА, Трофимов ДЮ, Семенов ПА, Савилова АМ, Кофиади ИА, Абрамов ДД. ПЦР «в реальном времени». М.: Бином. Лаборатория знаний; 2009. [Rebrikov DV, Samatov GA, Trofimov DYu, Semenov PA, Savilova AM, Kofiadi IA, Abramov DD. PCR «Real Time». Moscow: Binom. Laboratoriya znaniy; 2009 (In Russ.)]Arya M, Shergill IS, Williamson M, Gommersall L, Arya N, Patel HR. Basic Principles of Real-Time Quantitative PCR. Expert Rev Mol Diagn. 2005;5(2):209–19.Arya M, Shergill IS, Williamson M, Gommersall L, Arya N, Patel HR. Basic Principles of Real-Time Quantitative PCR. Expert Rev Mol Diagn. 2005;5(2):209–19.Кузнецов ВВ, Кузнецова ВВ, Романова ГА, ред. Молекулярно-генетические и биохимические методы в современной биологии растений. М.: Бином. Лаборатория знаний; 2012. [Kuznetsov VV, Kuznetsova VV, Romanova GA, eds. Molecular-Genetic and Biochemical Methods in Modern Plant Biology. Moscow: Binom. Laboratoriya znaniy; 2012 (In Russ.)]Кузнецов ВВ, Кузнецова ВВ, Романова ГА, ред. Молекулярно-генетические и биохимические методы в современной биологии растений. М.: Бином. Лаборатория знаний; 2012. [Kuznetsov VV, Kuznetsova VV, Romanova GA, eds. Molecular-Genetic and Biochemical Methods in Modern Plant Biology. Moscow: Binom. Laboratoriya znaniy; 2012 (In Russ.)]Wilchek M, Bayer EA. The Avidin-Biotin Complex in Bioanalytical Application. Anal Biochem. 1988;171(1):1–32.Wilchek M, Bayer EA. The Avidin-Biotin Complex in Bioanalytical Application. Anal Biochem. 1988;171(1):1–32.Blakeley RL, Zerner B. Jack Bean Urease: the First Nickel Enzym. J Mol Catalysis. 1984;23(2–3);263–92.Blakeley RL, Zerner B. Jack Bean Urease: the First Nickel Enzym. J Mol Catalysis. 1984;23(2–3);263–92.Ishikawa E, Imagawa M, Hashida S, Yoshitake S, Hamaguchi Y, Ueno T. Enzyme- Labeling of Antibodies and Their Fragments for Enzyme Immunoassay and Immunohistochemical Staining. J Iimmunoassay. 1983;4(3):209–327.Ishikawa E, Imagawa M, Hashida S, Yoshitake S, Hamaguchi Y, Ueno T. Enzyme- Labeling of Antibodies and Their Fragments for Enzyme Immunoassay and Immunohistochemical Staining. J Iimmunoassay. 1983;4(3):209–327.Molecular Devices. The Threshold DNA Assay Kit. Available from: https://www.moleculardevices.com/reagents-supplies/assay-kits/contaminant-detection-assaysMolecular Devices. The Threshold DNA Assay Kit. Available from: https://www.moleculardevices.com/reagents-supplies/assay-kits/contaminant-detection-assaysMehta S, Keer JT. Performance Characteristics of Host-Cell DNA Quantification Methods. BioProcess Int. 2007;4(9):44–58.Mehta S, Keer JT. Performance Characteristics of Host-Cell DNA Quantification Methods. BioProcess Int. 2007;4(9):44–58.EURACHEM/CITAC Guide. Quantifying Uncertainty in Analytical Measurement. 2nd ed.; 2000. Available from: https://eurachem.org/images/stories/Guides/pdf/QUAM2000- 1.pdfEURACHEM/CITAC Guide. Quantifying Uncertainty in Analytical Measurement. 2nd ed.; 2000. Available from: https://eurachem.org/images/stories/Guides/pdf/QUAM2000- 1.pdfВолкова РА, Фадейкина ОВ. Проблемы оценки неопределенности методик испытаний и стандартных образцов иммунобиологических лекарственных средств. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение 2017;17(1):27–31. [Volkova RA, Fadeikina OV. The Problem of Estimating the Uncertainty of Test Methods and Standard Samples of Immunobiological Medicines BIOpreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment 2017;17(1):27–31 (In Russ.)] DOI: 10.30895/2221-996X-2017-17-1-27-31Волкова РА, Фадейкина ОВ. Проблемы оценки неопределенности методик испытаний и стандартных образцов иммунобиологических лекарственных средств. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение 2017;17(1):27–31. [Volkova RA, Fadeikina OV. The Problem of Estimating the Uncertainty of Test Methods and Standard Samples of Immunobiological Medicines BIOpreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment 2017;17(1):27–31 (In Russ.)] DOI: 10.30895/2221-996X-2017-17-1-27-31Cygnus Technologies. CHO DNA Amplification Kit in Tubes. Available from: https://cygnustechnologies.com/product_info.php/products_id/442/cpID/53Cygnus Technologies. CHO DNA Amplification Kit in Tubes. Available from: https://cygnustechnologies.com/product_info.php/products_id/442/cpID/53Волкова РА, Фадейкина ОВ, Климов ВИ, Саканян ЕИ, Олефир ЮВ, Меркулов ВА и др. Актуальные вопросы стандартных образцов в сфере обращения биологических лекарственных средств. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение 2016;16(4):229–36. [Volkova RA, Fadeikina OV, Klimov VI, Sakanyan EI, Olefir YuV, Merkulov VA, et al. Topical Issues Related to Reference Standards in the Sphere of Circulation of Biological Products. BIOpreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment 2016;16(4):229–36 (In Russ.)] DOI: 10.30895/2221-996X-2016-16-4-229-236Волкова РА, Фадейкина ОВ, Климов ВИ, Саканян ЕИ, Олефир ЮВ, Меркулов ВА и др. Актуальные вопросы стандартных образцов в сфере обращения биологических лекарственных средств. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение 2016;16(4):229–36. [Volkova RA, Fadeikina OV, Klimov VI, Sakanyan EI, Olefir YuV, Merkulov VA, et al. Topical Issues Related to Reference Standards in the Sphere of Circulation of Biological Products. BIOpreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment 2016;16(4):229–36 (In Russ.)] DOI: 10.30895/2221-996X-2016-16-4-229-236Бондарев ВП, Борисевич ИВ, Волкова РА, Фадейкина ОВ. Проблемы аттестации отраслевых стандартных образцов для контроля качества иммунобиологических лекарственных препаратов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2013;(2):28–32. [Bondarev VP, Borisevich IV, Volkova RA, Fadeykina OV. Industry Reference Standards Certification for the Control of Medical Immunobiological Preparations. The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products 2013;(2):28–32 (In Russ.)]Бондарев ВП, Борисевич ИВ, Волкова РА, Фадейкина ОВ. Проблемы аттестации отраслевых стандартных образцов для контроля качества иммунобиологических лекарственных препаратов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2013;(2):28–32. [Bondarev VP, Borisevich IV, Volkova RA, Fadeykina OV. Industry Reference Standards Certification for the Control of Medical Immunobiological Preparations. The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products 2013;(2):28–32 (In Russ.)]Общая фармакопейная статья 1.1.0012.15 Валидация аналитических методик. Государственная фармакопея Российской Федерации, ХIII изд. Т. 1, М.; 2015. [General Monograph 1.1.0012.15 Validation of Analytical Techniques. The State Pharmacopoeia of Russian Federation. 13th ed. V. 1. Мoscow; 2015 (In Russ.)]Общая фармакопейная статья 1.1.0012.15 Валидация аналитических методик. Государственная фармакопея Российской Федерации, ХIII изд. Т. 1, М.; 2015. [General Monograph 1.1.0012.15 Validation of Analytical Techniques. The State Pharmacopoeia of Russian Federation. 13th ed. V. 1. Мoscow; 2015 (In Russ.)]

The authors declare that there are no conflicts of interest present.