biopreparatБИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечениеBiological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment2221-996X2619-1156Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Productsbiopreparat-12Research ArticleПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИPROBLEM ARTICLESОсновные технологические процессы, используемые при производстве биомедицинских клеточных продуктовCommon technological processes used in manufacture of biomedical cell culture productsСупотницкийМ. В.SupotnitskiyM. V.Supotnitskiy@expmed.ruЕлаповА. А.ElapovA. A.noemail@neicon.ruМеркуловВ. А.MerkulovV. A.noemail@neicon.ruБорисевичИ. В.BorisevichI. V.noemail@neicon.ruКлимовВ. И.KlimovV. I.noemail@neicon.ruМироновА. Н.MironovA. N.noemail@neicon.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияFederal State Budgetary Institution «Scientific Center on Expertise of Medical Application Products» of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation201520022018023645Copyright © Супотницкий М.В., Елапов А.А., Меркулов В.А., Борисевич И.В., Климов В.И., Миронов А.Н., 20182018Супотницкий М.В., Елапов А.А., Меркулов В.А., Борисевич И.В., Климов В.И., Миронов А.Н.Supotnitskiy M.V., Elapov A.A., Merkulov V.A., Borisevich I.V., Klimov V.I., Mironov A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.biopreparations.ru/jour/article/view/12

Получение специфичных, эффективных и безопасных биомедицинских клеточных продуктов (БМКП) предполагает осуществление следующих типовых операций: а) получение клеточной линии определенного клеточного состава; б) наработка клеток определенной клеточной линии в количествах, необходимых для терапевтического применения в составе БМКП; в) контроль качества и стандартизация полученной клеточной линии. Наиболее предпочтительными для целей клеточной терапии специалисты считают мезенхимальные стромальные клетки (МСК). Получение клеточной линии определенного клеточного состава включает пять последовательно выполняемых этапов: отбор донора, отбор биологического материала, выделение клеток из материала донора, получение стандартизуемой популяции однородных клеток, охарактеризование клеточного состава клеточной линии и ее паспортизация. Процесс наработки клеточной линии в количествах, позволяющих, их терапевтическое применение в составе БМКП, включает подбор питательной среды для выращивания МСК, культивирование в специальных биореакторах, контроль параметров культивирования. Контроль качества и стандартизация полученной клеточной линии предполагает разработку общих требований к показателям качества, применимых ко всем клеточным линиям; и частных, которые будут использоваться для оценки терапевтических препаратов, имеющих свой круг показаний (например, для лечения сахарного диабета, костной пластики, восстановление кровоснабжения ишемизированного миокарда). В статье на основе анализа научной литературы и патентов, впервые приведено описание контрольных точек типовых операций и основных технологических приемов, используемых при производстве БМКП и оценке их качества, которые должны быть в поле зрения экспертов контрольного органа; сформулированы требования к содержанию документации, представляемой разработчиком БМКП в регистрационном досье в контрольный орган.

Developing specific, effective and safe biomedical cell culture products (BCCP) assumes the following standard operating procedures: a) developing cell line with specific cell composition; b) obtaining a sufficient amount of cells of a specific cell line for therapeutic use as a part of BCCP; c) quality control and standardization of the developed cell line. Experts believe mesenchymal stromal cells (MSC) to be the first choice for the purpose of stem cell therapy. The development of a cell line with a specific cellular composition includes five sequential steps: selection of donors, sampling of biological material, cell isolation from donor material, preparation of standardized homogeneous population of cells, characterization of cell line composition of the cell line and its certification. The process of obtaining a sufficient amount of cells of a specific cell line for therapeutic use as a part of BCCP includes the selection of culture medium for cultivation of MSC, in special bioreactors for cultivation and culture control parameters. Quality control and standardization of the developed cell line assumes the elaboration of general requirements for quality parameters, characterizing all cell lines; as well as specific requirements for the assessment of therapeutic preparations in accordance with their proposed indications (for example, for the treatment of diabetes, bone grafting, restoration of blood supply to ischemic myocardium). The article describes typical procedures and identifies possible checkpoints for common technological methods used in BCCP manufacture and their quality assessment. It also outlines the requirements for the content of documents submitted by BCCP developer to an official authority in marketing authorization dossier as well as the expert evaluation procedure.

biomedical cellular productbiomedical cell technologiesstem cellscell linesembryonic stem cellspluripotent stem cellshuman mesenchymal stromal/stem celladipocytesosteoblastsaneuploidymalignant transformationбиомедицинский клеточный продуктбиомедицинские клеточные технологиистволовые клеткиплюрипотентные стволовые клеткиклеточные линииэмбриональные стволовые клеткиадипоцитыостеобластыанеуплоидиязлокачественная трансформацияReferencesО биомедицинских клеточных продуктах. Проект Федерального закона № 717040-6 от 06.02.2015 г. [cited 2015 March 5]. Available from: http://asozd2.duma.gov.ru/main.nsf/%28SpravkaNew%29?OpenAgent&RN=717040-6&02.О биомедицинских клеточных продуктах. Проект Федерального закона № 717040-6 от 06.02.2015 г. [cited 2015 March 5]. Available from: http://asozd2.duma.gov.ru/main.nsf/%28SpravkaNew%29?OpenAgent&RN=717040-6&02.Placzek M.R., Chung I.-M., Macedo H.M., Ismail S., Blanco T.M., Lim M. et al. Stem cell bioprocessing: fundamentals and principles. J. R. Soc. Interface 2009; 6: 209-32.Placzek M.R., Chung I.-M., Macedo H.M., Ismail S., Blanco T.M., Lim M. et al. Stem cell bioprocessing: fundamentals and principles. J. R. Soc. Interface 2009; 6: 209-32.Sensebé L., Gadelorge M., Fleury-Cappellesso S. Production of mesenchymal stromal/stem cells according to good manufacturing practices: a review. Stem Cell Res. Therapy 2013; 4: 66-71.Sensebé L., Gadelorge M., Fleury-Cappellesso S. Production of mesenchymal stromal/stem cells according to good manufacturing practices: a review. Stem Cell Res. Therapy 2013; 4: 66-71.Liras A. Future research and therapeutic applications of human stem cells: general, regulatory, and bioethical aspects. J. Transl. Med. 2010; 8: 131.Liras A. Future research and therapeutic applications of human stem cells: general, regulatory, and bioethical aspects. J. Transl. Med. 2010; 8: 131.Rigotti G., Marchi A., Sbarbati A. Adipose-derived mesenchymal stem cells: past, present, and future. Aesthet Plast Surg. 2009; 33: 271-3.Rigotti G., Marchi A., Sbarbati A. Adipose-derived mesenchymal stem cells: past, present, and future. Aesthet Plast Surg. 2009; 33: 271-3.Lombardo E., van der Poll T., DelaRosa O., Dalemans W. Mesenchymal stem cells as a therapeutic tool to treat sepsis. World J Stem Cells 2015; 7(2): 368-79.Lombardo E., van der Poll T., DelaRosa O., Dalemans W. Mesenchymal stem cells as a therapeutic tool to treat sepsis. World J Stem Cells 2015; 7(2): 368-79.Adipogenic differentiation and analysis of MSC. PromoCell GmbH. [cited 2015 March 5]. Available from: www.promocell.com.Adipogenic differentiation and analysis of MSC. PromoCell GmbH. [cited 2015 March 5]. Available from: www.promocell.com.Dominici M., Le Blanc K., Mueller I., Slaper-Cortenbach I., Marini F., Krause D. et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy 2006; 8: 315-7.Dominici M., Le Blanc K., Mueller I., Slaper-Cortenbach I., Marini F., Krause D. et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy 2006; 8: 315-7.Phinney D.G., Sensebé L. Mesenchymal stromal cells: misconceptions and evolving concepts. Cytotherapy 2013; 15: 140-5.Phinney D.G., Sensebé L. Mesenchymal stromal cells: misconceptions and evolving concepts. Cytotherapy 2013; 15: 140-5.Pieternella S., Noort W.A., Scherjon S.A., Kleuburg-van der Keur G., Krusselbrink A.B., van Bezoouen R.L. et al. Mesenchymal stem cells in human second-trimester bone marrow, liver, lung, and spleen exhibit a similar immunophenotype but a heterogeneous multilineage differentiation potential. J Hematol. 2003; 88: 845-52.Pieternella S., Noort W.A., Scherjon S.A., Kleuburg-van der Keur G., Krusselbrink A.B., van Bezoouen R.L. et al. Mesenchymal stem cells in human second-trimester bone marrow, liver, lung, and spleen exhibit a similar immunophenotype but a heterogeneous multilineage differentiation potential. J Hematol. 2003; 88: 845-52.Бурунова В.И. Проблемы стандартизации при получении клеточных культур мезенхимального происхождения: экспериментальный и теоретический анализ: автореф. дис.. канд. биол. наук. М.; 2011.Бурунова В.И. Проблемы стандартизации при получении клеточных культур мезенхимального происхождения: экспериментальный и теоретический анализ: автореф. дис.. канд. биол. наук. М.; 2011.Goodwin H.S., Bicknese A.R., Chien S.N., Bogucki B.D., Quinn C.O., Wall D.A. Multilineage differentiation activity by cells isolated from umbilical cord blood: expression of bone, fat, and neural markers. Biol Blood Marrow Transplant. 2001; 7(11): 581-8.Goodwin H.S., Bicknese A.R., Chien S.N., Bogucki B.D., Quinn C.O., Wall D.A. Multilineage differentiation activity by cells isolated from umbilical cord blood: expression of bone, fat, and neural markers. Biol Blood Marrow Transplant. 2001; 7(11): 581-8.Gronthos S., Franklin D.M., Leddy H.A., Robey P.G., Storms R.W., Gimble J.M. Surface protein characterization of human adipose tissue-derived stromal cells. J Cell Physiol. 2001; 189(1): 54-63.Gronthos S., Franklin D.M., Leddy H.A., Robey P.G., Storms R.W., Gimble J.M. Surface protein characterization of human adipose tissue-derived stromal cells. J Cell Physiol. 2001; 189(1): 54-63.Viswanathan S., Keating A., Deans R., Hematti P., Prockop D., Stroncek D.F. et al. Soliciting strategies for developing cell-based reference materials to advance mesenchymal stromal cell research and clinical translation. Stem Cells Develop. 2014; 23(11): 1157-67.Viswanathan S., Keating A., Deans R., Hematti P., Prockop D., Stroncek D.F. et al. Soliciting strategies for developing cell-based reference materials to advance mesenchymal stromal cell research and clinical translation. Stem Cells Develop. 2014; 23(11): 1157-67.Vater C., Kasten P., Stiehler M. Culture media for the differentiation of mesenchymal stromal cells. Acta Biomaterialia 2011; 7: 463-77.Vater C., Kasten P., Stiehler M. Culture media for the differentiation of mesenchymal stromal cells. Acta Biomaterialia 2011; 7: 463-77.Martins J.P., Santos J.M., de Almeida J.M., Filipe M.A., de Almeida M.V., Almeida S.C. et al. Towards an advanced therapy medicinal product based on mesenchymal stromal cells isolated from the umbilical cord tissue: quality and safety data. Stem Cell Res Ther. 2014; 5(1): 9. [cited 2015 March 25]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4055140/pdf/scrt398.pdf.Martins J.P., Santos J.M., de Almeida J.M., Filipe M.A., de Almeida M.V., Almeida S.C. et al. Towards an advanced therapy medicinal product based on mesenchymal stromal cells isolated from the umbilical cord tissue: quality and safety data. Stem Cell Res Ther. 2014; 5(1): 9. [cited 2015 March 25]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4055140/pdf/scrt398.pdf.Giardini M.A., Segatto M., da Silva M.S., Nunes V.S., Cano M.I. Telomere and telomerase biology. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014; 125: 1-40.Giardini M.A., Segatto M., da Silva M.S., Nunes V.S., Cano M.I. Telomere and telomerase biology. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014; 125: 1-40.Wang Y., Zhang Z., Chi Y., Zhang Q., Xu F., Yang Z. et al. Long-term cultured mesenchymal stem cells frequently develop genomic mutations but do not undergo malignant transformation. Cell Death and Disease. 2013; 4: e950. [cited 2015 March 25]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3877551/pdf/cddis2013480a.pdf.Wang Y., Zhang Z., Chi Y., Zhang Q., Xu F., Yang Z. et al. Long-term cultured mesenchymal stem cells frequently develop genomic mutations but do not undergo malignant transformation. Cell Death and Disease. 2013; 4: e950. [cited 2015 March 25]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3877551/pdf/cddis2013480a.pdf.Boxall S.A., Jones E. Markers for characterization of bone marrow multipotential stromal cells. Stem Cells Intern. 2012; Article ID 975871. [cited 2015 March 25]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3361338/pdf/SCI2012-975871.pdf.Boxall S.A., Jones E. Markers for characterization of bone marrow multipotential stromal cells. Stem Cells Intern. 2012; Article ID 975871. [cited 2015 March 25]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3361338/pdf/SCI2012-975871.pdf.Chase L.G., Yang S., Zachar V., Yang Z., Lakshmipathy U., Bradford J. et al. Development and characterization of a clinically compliant xeno-free culture medium in good manufacturing practice for human multipotent mesenchymal stem cells. Stem Cells Transl. Med. 2012; 1: 750-8.Chase L.G., Yang S., Zachar V., Yang Z., Lakshmipathy U., Bradford J. et al. Development and characterization of a clinically compliant xeno-free culture medium in good manufacturing practice for human multipotent mesenchymal stem cells. Stem Cells Transl. Med. 2012; 1: 750-8.Kolkundkar U., Gottipamula S., Majumdar A.S. Cell therapy manufacturing and quality control: current process and regulatory challenges. J Stem Cell Res Ther. 2014; 4(9). Available from: http://omicsonline.org/open-access/cell-therapy-manufacturing-and-quality-control-current-process-and-regulatory-challenges-2157-7633.1000230.pdf.Kolkundkar U., Gottipamula S., Majumdar A.S. Cell therapy manufacturing and quality control: current process and regulatory challenges. J Stem Cell Res Ther. 2014; 4(9). Available from: http://omicsonline.org/open-access/cell-therapy-manufacturing-and-quality-control-current-process-and-regulatory-challenges-2157-7633.1000230.pdf.Hirschel M., Wojciechowski R.J., Arneson K. Biomanufacturing suite and methods for large-scale production of cells, viruses, and biomolecules. App. WO № 2014/036187; 2014.Hirschel M., Wojciechowski R.J., Arneson K. Biomanufacturing suite and methods for large-scale production of cells, viruses, and biomolecules. App. WO № 2014/036187; 2014.Чулкова Т.Ю., Курбанова Е.К., Новиков Ю.Н., Гусаров Д.А. Одноразовые системы. Плюсы и минусы использования. Решения для апстрим процесса (мини-обзор). Биофармацевтический журнал 2013; 5(1): 3-12.Чулкова Т.Ю., Курбанова Е.К., Новиков Ю.Н., Гусаров Д.А. Одноразовые системы. Плюсы и минусы использования. Решения для апстрим процесса (мини-обзор). Биофармацевтический журнал 2013; 5(1): 3-12.Tarte K., Gaillard J., Lataillade J.J., Fouillard L., Becker M., Mossafa H. et al. Société Française de Greffe de Moelle et Thérapie Cellulaire: clinical-grade production of human mesenchymal stromal cells: occurrence of aneuploidy without transformation. Blood 2010; 115: 1549-53.Tarte K., Gaillard J., Lataillade J.J., Fouillard L., Becker M., Mossafa H. et al. Société Française de Greffe de Moelle et Thérapie Cellulaire: clinical-grade production of human mesenchymal stromal cells: occurrence of aneuploidy without transformation. Blood 2010; 115: 1549-53.Надлежащая практика производства медицинских иммунобиологических препаратов. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.3.2.1288-03. М., 2003.Надлежащая практика производства медицинских иммунобиологических препаратов. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.3.2.1288-03. М., 2003.Godara P., McFarland C.D., Nordon R.E. Design of bioreactors for mesenchymal stem cell tissue engineering. J Chem Technol Biotechnol. 2010; 83: 408-20.Godara P., McFarland C.D., Nordon R.E. Design of bioreactors for mesenchymal stem cell tissue engineering. J Chem Technol Biotechnol. 2010; 83: 408-20.Шустер А.М., Ручко С.В., Щукин М.В., Александров В.Н., Говоров И.В., Григорьева О.В. и др. Опыт создания промышленной линии для производства клеточных продуктов. Биопрепараты 2014; (4): 37-41.Шустер А.М., Ручко С.В., Щукин М.В., Александров В.Н., Говоров И.В., Григорьева О.В. и др. Опыт создания промышленной линии для производства клеточных продуктов. Биопрепараты 2014; (4): 37-41.Rowley J., Pattasseril J., Mohamed A. High yield method and apparatus for volume reduction and washing of therapeutic cells using tangential flow filtration. Pat. CA № 2787656; 2011.Rowley J., Pattasseril J., Mohamed A. High yield method and apparatus for volume reduction and washing of therapeutic cells using tangential flow filtration. Pat. CA № 2787656; 2011.Rowley J., Pattasseril J., Mohamed A. High yield method and apparatus for volume reduction and washing of therapeutic cells using tangential flow filtration. App. WO № 2011/091248; 2011.Rowley J., Pattasseril J., Mohamed A. High yield method and apparatus for volume reduction and washing of therapeutic cells using tangential flow filtration. App. WO № 2011/091248; 2011.Супотницкий М.В., Елапов А.А., Борисевич И.В., Климов В.И., Лебединская Е.В., Миронов А.Н., Меркулов В.А. Перспективные методические подходы к доклиническому исследованию биомедицинских клеточных продуктов и возможные показатели их качества. Биопрепараты 2015; (1): 36-44.Супотницкий М.В., Елапов А.А., Борисевич И.В., Климов В.И., Лебединская Е.В., Миронов А.Н., Меркулов В.А. Перспективные методические подходы к доклиническому исследованию биомедицинских клеточных продуктов и возможные показатели их качества. Биопрепараты 2015; (1): 36-44.О внедрении в практику работы службы крови в Российской Федерации метода карантинизации свежезамороженной плазмы. Приказ Минздрава РФ от 07.05.2003 № 193 (ред. от 19.03.2010) [cited 2015 March 5]. Available from: http://www.transfusion.ru/2010/04-19-2.html.О внедрении в практику работы службы крови в Российской Федерации метода карантинизации свежезамороженной плазмы. Приказ Минздрава РФ от 07.05.2003 № 193 (ред. от 19.03.2010) [cited 2015 March 5]. Available from: http://www.transfusion.ru/2010/04-19-2.html.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.