biopreparatБИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечениеBiological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment2221-996X2619-1156Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Productsbiopreparat-102Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESМетодические подходы к доклинической оценке побочного действия сывороточных иммунобиологических лекарственных препаратовMethodological approaches to preclinical evaluation of immunobiological serum products and their side effectsПодкуйкоВ. Н.PodkuykoV. N.

Ведущий научный сотрудник научно-исследовательского отдела, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник

Leading research associate of the Research Department. Doctor of Medical Sciences, senior research fellow

noemail@neicon.ruЯковлевА. К.YakovlevA. K.

Руководитель группы научно-исследовательского отдела, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник

Lead microbiologist of the Immunology Laboratory of the Testing Centre for Evaluation of Medicinal Immunobiological Products’ Quality

noemail@neicon.ruКраснянскийВ. П.KrasnyanskyV. P.

Ведущий научный сотрудник научно-исследовательского отдела, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник

Leading research associate of the Research Department. Candidate of Medical Sciences, senior research fellow

noemail@neicon.ruБорисевичС. В.BorisevichS. V.

Начальник ФГБУ, доктор биологических наук, профессор

Director. Doctor of Biological Sciences, professor

cnii@mil.ruЧерниковаН. К.ChernikovaN. K.

Старший научный сотрудник научно-исследовательского отдела, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник

Senior research associate of the Research Department. Candidate of Biological Sciences, senior research fellow

noemail@neicon.ruЯковлевЭ. А.YakovlevE. A.

Руководитель группы научно-исследовательского отдела, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник

Team leader at the Research Department. Candidate of Medical Sciences, senior research fellow

noemail@neicon.ruПирожковА. П.PirozhkovA. P.

Ведущий научный сотрудник Управления, кандидат медицинских наук

Leading research associate of the Directorate. Candidate of Medical Sciences

noemail@neicon.ruЛегаД. Н.LegaD. N.

Младший научный сотрудник научно-исследовательского отдела

Junior research associate of the Research Department

noemail@neicon.ruНазаровС. В.NazarovS. V.

Старший научный сотрудник научно-исследовательского отдела

Senior research associate of the Research Department

noemail@neicon.ruГордеевЕ. В.GordeevE. V.

Заместитель начальника научно-исследовательского отдела

Deputy head of the Research Department

noemail@neicon.ruПолянскийЯ. В.PolyanskyYa. V.

Старший научный сотрудник научно-исследовательского отдела

Senior research associate of the Research Department

noemail@neicon.ruРождественскийЕ. В.RozhdestvenskyE. V.

Начальник научно-исследовательского отдела, кандидат биологических наук

Head of the Research Department

noemail@neicon.ruНимирскаяС. А.NimirskayaS. A.

Научный сотрудник научно-исследовательского отдела, кандидат биологических наук

Research associate of the Research Department

noemail@neicon.ru48 Центральный научно-исследовательский институт МО РФРоссияThe 48th Central Research Institute of the Ministry of Defence of the Russian FederationRussian FederationНаучный центр экспертизы средств медицинского примененияРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation201720022018173187192Copyright © Подкуйко В.Н., Яковлев А.К., Краснянский В.П., Борисевич С.В., Черникова Н.К., Яковлев Э.А., Пирожков А.П., Лега Д.Н., Назаров С.В., Гордеев Е.В., Полянский Я.В., Рождественский Е.В., Нимирская С.А., 20182018Подкуйко В.Н., Яковлев А.К., Краснянский В.П., Борисевич С.В., Черникова Н.К., Яковлев Э.А., Пирожков А.П., Лега Д.Н., Назаров С.В., Гордеев Е.В., Полянский Я.В., Рождественский Е.В., Нимирская С.А.Podkuyko V.N., Yakovlev A.K., Krasnyansky V.P., Borisevich S.V., Chernikova N.K., Yakovlev E.A., Pirozhkov A.P., Lega D.N., Nazarov S.V., Gordeev E.V., Polyansky Y.V., Rozhdestvensky E.V., Nimirskaya S.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.biopreparations.ru/jour/article/view/102

Анализ методических подходов к доклиническому изучению сенсибилизирующей активности иммунобиологических препаратов из сыворотки крови лошадей показывает, что национальные руководящие документы рекомендуют использование ограниченной шкалы анафилактогенности, которая не позволяет в полной мере прогнозировать безопасность клинического применения препаратов. Обоснован другой методический подход к доклинической оценке сенсибилизирующей активности сывороточных гетерологичных иммунобиологических препаратов по расчету сенсибилизирующей дозы, вызывающей анафилактическую реакцию у 50 % морских свинок, что позволит более объективно прогнозировать побочное действие как уже существующих, так и разрабатываемых гетерологичных иммуноглобулинов, а также индивидуально выбирать тактику их клинического применения.

Analysis of methodological approaches to preclinical evaluation of sensitizing activity of horse serum products shows that the anaphylactogenicity scale recommended in national regulatory documents is imperfect as it is not capable of fully predicting the safety of the clinical use of products. The article demonstrates feasibility of another methodological approach to preclinical evaluation of sensitizing activity of heterologous serum products which is based on calculation of a sensitizing dose inducing anaphylactic reactions in 50 % of guinea pigs. This approach will make it possible to more effectively predict side effects of already authorized heterologous immunoglobulins and drugs currently under development, and to select a clinical use strategy on a case-by-case basis.

сенсибилизирующая активностьсывороточные иммунобиологические лекарственные препаратыиммуноглобулины из сыворотки крови лошадейанафилактогенностьметодический подходsensitizing activityimmunobiological serum productshorse serum immunoglobulinsanaphylactogenicitymethodological approachReferencesМедуницын НВ, Миронов АН, Мовсенянц АА. Теория и практика вакцинологии. М.: Ремедиум; 2015.Medunitsyn NV, Mironov AN, Movsesyants AA. Theory and practice of vaccinology. Moscow: Remedium; 2015 (in Russian).Пеньевская НА, Рудаков НВ. Эффективность применения препаратов иммуноглобулина для постэкспозиционной профилактики клещевого энцефалита в России (обзор полувекового опыта). Медицинская паразитология и паразитарные болезни 2010; (1): 53-9.Penyevskaya NA, Rudakov NV. The effectiveness of immunoglobulin preparations for post-exposure prophylaxis of tick-borne encephalitis in Russia (Review a half-century of experience). Medical Parasitology and Parasitic Diseases 2010; (1): 53–9 (in Russian).Борисевич ИВ, Потрываева НВ, Мельников СА, Евсеев АА, Краснянский ВП, Максимов ВА. Получение иммуноглобулина к вирусу Марбург на основе сыворотки крови лошадей. Вопросы вирусологии 2008; 53(1): 39-41.Borisevich IV, Potryvayeva NV, Melnikov SA, Yevseyev AA, Krasnyansky VP, Maksimov VA. Design of equine serum-based Marburg virus immunoglobulin. Voprosy virusologii 2008; 53(1): 39–41 (in Russian).Краснянский ВП, Михайлов ВВ, Борисевич ИВ, Потрываева НВ, Мельников СА, Тиманькова ГД. Препарат, содержащий иммуноглобулин против лихорадки Марбург из сыворотки крови лошадей жидкий (иммуноглобулин лошадиный Марбург). Патент Российской Федерации (RU) № 2257916; 2003.Krasnyansky VP, Mikhaylov VV, Borisevich IV, Potryvaeva NV, Melnikov SA, Timankova GD. Liquid preparation containing immunoglobulin efficient against Marburg fever from horse blood serum (horse immunoglobulin Marburg). Patent RUS. 2257916 04. 12.2003 (in Russian).Pyankov OV, Setoh YX, Bodnev SA, Edmonds JH, Pyankova OG, Pyankov SA, et al. Successful post-exposure prophylaxis of Ebola infected non-human primates using Ebola glycoprotein-specific equine Ig G. Scientific reports 2017. Available from: http://www.nature.com/articles/srep41537.Pyankov OV, Setoh YX, Bodnev SA, Edmonds JH, Pyankova OG, Pyankov SA, et al. Successful post-exposure prophylaxis of Ebola infected non-human primates using Ebola glycoprotein-specific equine Ig G. Scientific reports 2017. Available from: http://www.nature.com/articles/srep41537.Zheng X, Wong G, Zhao Y, Wang H, He Sh, Bi Y, et al. Treatment with hyperimmune equine immunoglobulin or immunoglobulin fragments completely protects rodents from Ebola virus infection. Scientific reports 2016. Available from: http://www.nature.com/articles/srep24179.Zheng X, Wong G, Zhao Y, Wang H, He Sh, Bi Y, et al. Treatment with hyperimmune equine immunoglobulin or immunoglobulin fragments completely protects rodents from Ebola virus infection. Scientific reports 2016. Available from: http://www.nature.com/articles/srep24179.Синяк КМ, Жарко ТР, Вернер ОМ. Пособие по медицинским иммунобиологическим препаратам. Киев: 1992.Synyak KM, Zharko TR, Werner OM. Guidebook on medical immunobiological drugs. Kiev: 1992 (in Russian).Хмелев АЛ, Борисевич ИВ, Черникова НК, Махлай АА, Михайлов ВВ, Яковлев АК и др. Оценка безопасности профилактического использования иммуноглобулинов против вирусных геморрагических лихорадок из сывороток крови лошадей. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии 2012; (6): 103-6.Khmelev AL, Borisevich IV, Chernikova NK, Makhlay AA, Mikhaylov VV, Yakovlev AK, et al. Evaluation of safety of prophylactic use of immunoglobulins against viral hemorrhagic fevers from horse blood sera. Journal of microbiology, epidemiology and immunobiology 2012; (6): 103–6 (in Russian).Борисевич ИВ, Черникова НК, Марков ВИ, Краснянский ВП, Борисевич СВ, Рождественский ЕВ. Опыт клинического применения специфического иммуноглобулина из сыворотки крови лошадей в качестве средства экстренной профилактики лихорадки Эбола. Вопросы вирусологии 2017; (1): 25-9.Borisevich IV, Chernikova NK, Markov VI, Krasnyanskiy VP, Borisevich SV, Rozhdestvenskiy EV. An experience in the clinical use of specific immunoglobulin from horse blood serum for prophylaxis of Ebola haemorrhagic fever. Voprosy virusologii 2017; 62(1): 25–9 (in Russian).Миронов АН, ред. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). Часть вторая. М.: Гриф и К; 2012. С. 235-6.Mironov AN, ed. Guidelines for preclinical studies of medicines (immunobiological medicines). Part 2. Moscow: Grif i K; 2012. P. 235–6 (in Russian).Краснянский ВП, Градобоев ВН, Борисевич ИВ, Потрываева НВ, Лебединская ЕВ, Черникова НК, Тиманькова ГД. Разработка и изучение свойств иммуноглобулина против лихорадки Ласса. Вопросы вирусологии 1997; 42(4): 168 - 71.Krasnyansky VP, Gradoboev VN, Borisevich IV, Potryvaeva NV, Lebedinskaya EV, Chernikova NK, Timankova GD. Development and study of the properties of immunoglobulin against Lassa fever. Voprosy virusologii 1997; 42(4): 168–71 (in Russian).Краснянский ВП, Михайлов ВВ, Лукин ЕН, Борисевич ИВ, Потрываева НВ, Мельников СА и др. Препарат, содержащий иммуноглобулин против венесуэльского энцефаломиелита лошадей из сыворотки крови лошадей жидкий (иммуноглобулин лошадиный ВЭЛ): Патент Российской Федерации (RU) № 2261113; 2003.Krasnyansky VP, Mikhaylov VV, Lukin EP, Borisevich IV, Potryvaeva NV, Melnikov SA, et al. The preparation containing immunoglobulin against VEE from horse blood serum liquid (immunoglobulin against VEE from horse blood serum). Patent RUS 2261113 04.12.2003 (in Russian).Михайлов ВВ, Борисевич ИВ, Тиманькова ГД, Краснянский ВП, Потрываева НВ, Лебединская ЕВ, Черникова НК. Препарат, содержащий иммуноглобулин против лихорадки Эбола из сыворотки крови лошадей, жидкий (иммуноглобулин Эбола): Патент Российской федерации (RU) № 2130318; 1996.Mikhaylov VV, Borisevich IV, Timankova GD, Krasnyansky VP, Potryvaeva NV, Lebedinskaya EV, Chernikova NK. The preparation containing immunoglobulin against Ebola fever from horse blood serum liquid (immunoglobulin Ebola). Patent RUS 2130318 05.07.1996 (in Russian).Хмелев АЛ, Пантюхов ВБ, Сыромятникова СИ, Потрываева НВ, Мельников СА, Пирожков АП, и др. Препарат, содержащий иммуноглобулин против Боливийской геморрагической лихорадки из сыворотки крови лошадей, раствор для внутримышечного введения. Патент Росийской Федерации (RU) № 2342952; 2007.Khmelev AL, Pantyukhov VB, Syromyatnikova SI, Potryvaeva NV, Melnikov SA, Pirozhkov AP, et al. The preparation containing immunoglobulin against Bolivian hemorrhagic fever from horse blood serum, intramuscular solution. Patent of the Russian Federation ¹ 2342952; 2007 (in Russian).Медицинские иммунобиологические препараты. Т. 2. Иммуноглобулины человека, сыворотки, иммуноглобулины гетерологичные, моноклональные антитела, пробиотики, бактериофаги, аллергены, цитокины (вводимые людям). М.: Гелла-Принт; 2011.Medical immunobiological preparations. V. 2. Human immunoglobulins, sera, heterologous immunoglobulins, monoclonal antibodies, probiotics, bacteriophages, allergens, cytokines (administered to humans). Moscow: Gella-Print; 2011 (in Russian).Зубовичане НМ, Дедкова ЛМ, Сергеев НН, Офицеров ВИ. Сенсибилизирующие и вируснейтрализующие свойства козьих иммуноглобулинов против вируса Эбола. Вопросы вирусологии 2002; (2): 45-8.Zubavichene NM, Dedkova LM, Sergeev NN, Ofitserov VI. Sensitizing and virus-neutralizing characteristics of goat immunoglobulins to Ebola virus. Voprosy virusologii 2002; 47(2): 45–8 (in Russian).Ашмарин ИП, Воробьев АА. Статистические методы в микробиологических исследованиях. Л.; 1962.Ashmarin IP, Vorobyev AA. Statistical methods in microbiological studies. Leningrad; 1962 (in Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.